– povzetek

Raziskave in dokazi v njih nakazujejo pozitivne lastnosti pri uporabi CBDja kot zdravilo pri raku. CBD omili bolečine pri rakavih bolnikih ter olajša stranske učinke kemoterapije. Vendar je sam mehanizem delovanja CBDja v odnosu do rakavih celic manj raziskan. Nedavne raziskave so se dotaknile ravno teh mehanizmov. V tem članku povzamemo raziskave mehanizma CBDja in njegovih učinkov na celični ravni, živalskih in človeških kliničnih študijah.

– Generalne karakteristike CBDja pri raku

Psihoneaktivna lastnost CBDja je pomembna saj dovoljuje večje sprejetje med pacienti administracije CBDja kot tretma pri raku. V zadnjih letih se je pri raziskavah veliko bolj uporabljalo fitokanabinoide, ki niso psihoaktivni. CBD je generalno gledano bolj sprejet med ljudmi ima ugoden varnostni profil, in neznano smrtno dozo. Znani učinki CBDja pri raku je represija tumornih celic, pomoč pri bolečinah povezanih z boleznijo ter pomoč pri stranskih učinkih po kemoterapiji. Najbolj zanimivo dognanje med raziskavami, pa je bilo, da je CBD izredno učinkovit pri raku prostate.

Poleg učinkov katere ima CBD na rakave celice je CBD v kombinaciji s THC odlično protibolečinsko sredstvo. Še najbolj se je izkazal v primerih, kjer klasične protibolečinske učinkovine niso pomagale posameznikom.

Raziskave, ki so potekale v zadnjem času, so se osredotočale predvsem na 4 najbolj pogoste tipe raka: pljučni, rak dojk, rak prostate in rak debelega črevesja.

Pljučni rak

Odpornost na zdravila je še naprej glavni dejavnik, ki prispeva k neuspehu zdravljenja pri bolnikih z rakom. Ugotovljeno je bilo, da CBD zavira rast in metastaze NSCLC, odpornega na cisplatin [33]. Misri et al. so poročali, da je CBD pri višjih koncentracijah (>10 µM) znatno zmanjšal sposobnost preživetja na cisplatin odpornih NSCLC celic, tvorbo sfer matičnih celic in ekspresijo genov za matične celice, skupaj z aktivacijo apoptoze in reaktivnih kisikovih vrst (ROS) [33]. Ugotovili so tudi, da CBD posreduje svoje učinke proti raku deloma prek receptorja ionskega kanala, TRPV2, katerega izražanje je povezano z boljšim splošnim preživetjem bolnikov s pljučnim rakom [33]. V njihovi nadaljnji študiji z uporabo miši NSG, ki so jim subkutano injicirali celice H460, odporne na cisplatin, je injekcija CBD (10 mg/kg) znatno zmanjšala napredovanje tumorja in metastaze ter zatrla lastnosti matičnih celic raka [33]. Povečana regulacija ICAM-1 je bila ugotovljena pri več vrstah raka, kot sta rak dojk in pljuč – glavni ubijalci raka. ICAM-1 ima ključno vlogo pri napredovanju tumorja in prognozi, deloma zato, ker povečuje sposobnost metastatskega delovanja malignih tumorjev [51, 52]. TRPV je član kanalov prehodnega receptorskega potenciala (TRP) (ki delujejo kot senzorični mediatorji), ki jih lahko aktivirajo endogeni ligandi, toplota ter mehanski in osmotski stres. Več kanalov TRP, vključno s TRPV1 in TRPV2, je povezanih z rakom, zlasti v kasnejših fazah [53]. Deregulirano izražanje in/ali aktivnost teh kanalov sta povezana z napredovanjem raka preko nenormalne celične proliferacije, diferenciacije in smrti, kar ima za posledico nenadzorovano širjenje transformiranih celic [53]. Tako te študije kažejo, da bi se CBD lahko uporabljal kot potencialno terapevtsko sredstvo za ICAM-1 in TRPV za zmanjšanje rasti in metastaz malignih tumorjev.

Rak dojk

Rak dojke je najpogostejši rak pri ženskah v Združenih državah Amerike, razen kožnega raka [19]. Rak dojk, ki ima estrogenske receptorje, je pozitiven na estrogenske receptorje, medtem ko trojno negativni tip nima izražanja estrogena, progesterona in receptorjev človeškega epidermalnega rastnega faktorja, ki jih običajno najdemo v celicah raka dojke. Trojni negativni tip velja za najbolj agresivno klinično obliko raka dojke [60]. Predstavlja 10–15 % vseh primerov raka dojke [19]. Med vsemi vrstami raka se zaviralni učinki CBD najpogosteje preučujejo na modelih raka dojke [61]. Ker so učinek in mehanizme CBD pri raku dojke dobro pregledali Almeida et al. [61], se v tem razdelku osredotočamo na študije, objavljene v zadnjih treh letih. Podobno kot ugotovitve o rakavih celicah pljuč, lahko lokalizacija in izražanje TRPV1 igrata pomembno vlogo pri delovanju CBD proti raku na celice raka dojke. V študiji z uporabo MCF7, celične linije s pozitivnimi estrogenskimi receptorji, in MDA-MB-231, trojno negativne celične linije, je CBD (20 µM) selektivno ciljal na stres endoplazmatskega retikuluma, ki ga povzroči ROS, in aktivacijo odziva na nezvite proteine ​​(UPR) v MCF7, vendar ne v MDA-MB-231 [34]. Povišan intracelularni ROS v celicah MCF7 je bil induciran z dotokom Ca2+ preko receptorja TRPV1 [34]. Čeprav je CBD (20 µM) zaviral rast celic MDA-MB-231, stres endoplazmatskega retikuluma, ki ga povzroča oksidativni stres, in aktivacija UPR nista bila vključena. To je lahko posledica različne lokalizacije receptorja TRPV1 v teh dveh celičnih linijah [34]; Celice MCF7 izražajo TRPV1 na plazemski membrani in v citosolu, medtem ko MDA-MB-231 večinoma izraža tit na endoplazmatskem retikulumu in Golgijevem aparatu [62]. Druga študija z uporabo celic MCF7 je pokazala, da je CBD sposoben sprožiti zmanjšanje vezanega NAD(P)H in povečanje mitohondrijskih koncentracij ROS in Ca2+, kar spremljajo spremembe v morfologiji mitohondrijev [35]. V celicah raka dojke s pozitivnimi estrogenskimi receptorji, ki so prekomerno izražale aromatazo (MCF-7aro), je CBD (do 20 µM) močno zaviral celično rast z motnjami napredovanja celičnega cikla in induciranjem avtofagije za spodbujanje apoptoze, ki jo spremljata zavrta aktivnost aromataze in ekspresija estrogenskega receptorja α in povečana ekspresija estrogenskega receptorja β [36]. Predvsem CBD (5–10 µM) je imel močnejše učinke na večino teh končnih točk kot THC in endokanabinoidni anandamid, kar kaže na CBD kot potencialno terapevtsko sredstvo za raka dojke s pozitivnim estrogenskim receptorjem [36].

Rak Prostate

Rak prostate je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka pri moških v Združenih državah za rakom pljuč [19]. V primerjavi z rakom dojke, pljuč in debelega črevesa in danke je bil zaščitni učinek CBD-ja proti raku prostate preučen le v majhnem številu študij. Androgeni receptor (AR) ima zapleteno, a ključno vlogo pri normalnem delovanju prostate, pa tudi pri napredovanju raka prostate. AR-negativni rak prostate je na splošno povezan z bolj neugodno prognozo kot AR-pozitiven tip [65]. Študija celične kulture z uporabo AR-pozitivne celične linije raka prostate, LNCaP, je pokazala, da je CBD (do 15 µM) uspešen pri sprožitvi apoptoze rakavih celic in deluje kot antiproliferativno sredstvo [41]. Zanimivo je, da je bila indukcija apoptoze v celicah LNCaP odvisna od fosfataze, vendar neodvisna od kanabinoidnih receptorjev [41]. Petrocellis et al. preučevali učinke CBD-ja na AR-pozitivne (LNCaP in 22RV1) in AR-negativne (DU-145 in PC-3) celice in ugotovili, da je CBD (1–10 µM) znatno zmanjšal sposobnost preživetja vseh štirih celičnih linij in izražanje AR v celicah LNCaP in 22RV1 [23]. Podobno kot opažanja iz številnih drugih študij so poročali, da se protiproliferativni učinki CBD-ja pojavijo z aktivacijo apoptoze, ki jo spremlja povečanje označevalcev intrinzičnih apoptotičnih poti (p53-upregulated modulator of apoptosis (PUMA), C /EBP homologni protein (CHOP) in intracelularni Ca2+), p53 (samo v celicah LNCaP) in ROS [23]. Mediatorji celičnega stresa, družina p53, in njihove nižje transkripcijske tarče, kot sta PUMA in Noxa, igrajo pomembno vlogo med apoptozo. Celični stres, vključno z oksidativnim stresom, stresom zaradi poškodbe DNA in stresom zaradi nezvitih beljakovin, običajno povzroči celično smrt in odstranitev celic pod stresom [66]. CHOP je vključen v apoptozo, povzročeno s stresom endoplazmatskega retikuluma, pri kateri podaljšana aktivacija proteinov razvitega endoplazmatskega retikuluma stimulira apoptotično celično smrt prek regulacije CHOP [67].

Rak debelega črevesja ang. Colorectal Cancer (CRC)

CRC je tretji najpogostejši rak, diagnosticiran v Združenih državah [19]. Zaviralni učinek CBD na CRC je bil v zadnjem desetletju dobro raziskan. Podobno kot pri raku pljuč, dojk in prostate so tudi pri zdravljenju CRC s CBD opazili zatiranje celične proliferacije in rasti tumorjev ksenograftov, indukcijo ROS in apoptoze ter aktivacijo receptorjev CB in TRPV. V celicah CRC SW480 [41], Caco-2 [43], HCT116 [43,44,45] in DLD-1 [44] so nizki odmerki CBD (do 15 µM) znatno zmanjšali celično proliferacijo prek neposrednega oz. posredna aktivacija receptorjev CB1, CB2, TRPV1, PPARγ in/ali G protein sklopljenih receptorjev 55 (GPR55). Vendar so ti učinki lahko odvisni od celične linije in odmerka. Pogost antiproliferativni mehanizem CBD, ki ga najdemo v številnih študijah CRC, je njegova sposobnost uravnavanja pro- in anti-apoptotičnih proteinov in mediatorjev, s čimer inducira celično apoptozo celic CRC in tumorjev. Na primer, CBD (6 µM) je sprožil apoptozo celic HCT116 in DLD-1 z uravnavanjem ekspresije CHOP, encima-1α, ki zahteva inozitol (RE1α), in fosforilirane protein kinaze RNA podobne ER kinaze (PERK) v Noxa – in od ROS odvisen način [46]. Transmembranska proteina, RE1α in PERK, sta oba vključena v zgornje regulacijske poti CHOP. Razviti proteini endoplazmatskega retikuluma sprožijo oligomerizacijo in avtofosforilacijo RE1α in PERK, kar na koncu vodi do povečanja CHOP in aktivacije apoptoze [67]. V celicah HCT116, HT29 in DLD-1 je CBD (4 µM) moduliral ekspresijo CHOP, PERK in receptorja smrti DR5 ter induciral apoptozo, odvisno od liganda, ki inducira apoptozo (TRAIL), odvisno od TNF [47]. CHOP lahko stimulira apoptozo prek poti, vključno z mitohondriji odvisnimi smrtnimi receptorji. Apoptoza, ki jo posreduje receptor smrti, se aktivira, ko se ligandi smrti, kot sta faktor tumorske nekroze (TNF) in TRAIL, vežejo na receptorje smrti, kot sta DR4 in DR5 [67].

Aktivacijo celične apoptoze so opazili tudi v študijah na živalih z intervencijo CDB. Pri miših, ki so bile zdravljene z rakotvornim azoksimetanom (AOM), specifičnim za debelo črevo, je CBD (1 mg/kg) zmanjšal z AOM povzročene aberantne žarišča kript (AFC), tvorbo polipov in tumorjev ter aktivacijo Akt, kot tudi stimulacijo glavnega proapoptotičnega proteina kaspaza-3 [43]. Akt je prav tako vključen v apoptozo, odvisno od CHOP, in deluje kot neposredni modulator kaspaz in mitohondrijskih proapoptotičnih proteinov [69]. Pri golih miših BALB/c, ki so jim injicirali celice HCT116 Luc+ (luminiscenčna celična linija, pridobljena iz HCT116), je CBD (20 mg/kg) občutno zaviral rast tumorjev ksenograftov ter povečal celično apoptozo in ekspresijo Noxa v tumorskem tkivu [46]. Druga študija z uporabo miši BALB/c, ki so jim vbrizgali CT26 (mišja celična linija CRC), je prav tako ugotovila, da inhibicijo tumorjev ksenograftov s CBD (1 in 5 mg/kg) spremlja indukcija apoptoze in parametrov oksidativnega stresa, vključno s aktivnost superoksid dismutaze (SOD), glutation peroksidaze (GPx) in glutation reduktaze (GR) ter skupno antioksidativno zmogljivost [49]. Zanimivo je, da ima oksidativni stres dvofazno vlogo pri karcinogenezi, delno odvisno od koncentracije ROS, pri čemer so visoke ravni ROS pogosto citotoksične [70]. ROS je močan stimulator apoptoze, ki je sposoben inducirati intrinzično mitohondrijsko pot, ekstrinzični receptor smrti in stresno pot apoptoze endoplazmatskega retikuluma s spreminjanjem prepustnosti notranje mitohondrijske membrane in aktivnosti mitohondrijske permeabilnosti kompleksa prehodnih por (MPTP). ), kar vodi do sproščanja citokroma c in aktivacije kaspaz [70]. Po drugi strani so lahko ROS pro-rakotvorne. Natančneje, znano je, da ROS povzroča poškodbe DNK, ki je običajno vključena v patogenezo raka [70]. V celicah Caco-2 in HCT116 je CBD (10 µM) zaščitil celice pred oksidativnimi poškodbami molekul DNA, ki jih povzroči vodikov peroksid [43]. Vloga CBD pri nastajanju ROS je lahko odvisna od koncentracije, časa zdravljenja in/ali celične linije, kar zahteva nadaljnje preiskave.

Poleg apoptoze je nekroza še en pomemben mehanizem celične smrti. Glavna razlika med tema dvema načinoma celične smrti je, da je apoptoza visoko reguliran fiziološki proces, medtem ko se nekroza šteje za patološko. Avtofagija je citoprotektivni proces, ki ga je mogoče inducirati kot adaptivni odziv s stresom endoplazmatskega retikuluma. Povezan je tako z apoptozo kot z nekrozo, pri čemer izvaja dvofazno funkcijo, ki podpira preživetje ali smrt [71]. Preslušavanje med apoptozo, nekrozo in avtofagijo je precej zapleteno in presega obseg trenutnega pregleda. Vendar pa je dobro znano, da imata modulacija celične smrti in avtofagija pomembne posledice za patogenezo in zdravljenje raka. V celicah HT-29 je CBD (30 µM) oslabil rast rakavih celic in povzročil nekrozo, ki jo je spremljalo zmanjšano razmerje med glutationom (GSH) in oksidiranim glutationom (GSSG), raven askorbinske kisline (AA), aktivnost katalaze (CAT). ), ter GPx in GR, kot tudi povišane ravni malondialdehida (MDA) [50]. V tej študiji je CBD povzročil oksidativni stres in proizvodnjo ROS v celicah HT-29, za katere se je zdelo, da porabljajo GSH in zavirajo aktivnost antioksidativnih encimov CAT, GR in GPx [50]. Učinek CBD na avtofagijo so preučevali v celicah DLD-1 in colo205, odpornih na oksaliplatin [48]. Čeprav je oksaliplatin standardno kemoterapevtsko zdravilo za zdravljenje CRC, bolniki pogosto razvijejo odpornost na oksaliplatin, kar povzroči neuspeh zdravljenja. V celičnih linijah DLD-1 in colo205, odpornih na oksaliplatin, je CBD (4 µM) povzročil avtofagično celično smrt z zmanjšanjem aktivnosti sintaze dušikovega oksida 3 (NOS3) in aktivacijo proteinske kinaze, aktivirane z AMP (AMPK), signalizacijo TOR in Akt poti [48], ki so vsi ključni signalni proteini, vključeni v tumorigenezo [72]. NOS3 sodeluje predvsem pri nastajanju dušikovega oksida (NO) in ugotovljeno je bilo, da spodbuja proliferacijo, angiogenezo in invazivnost ter zavira apoptozo rakavih celic [73]. ROS in avtofagične markerje, LC3 in p62, je povečal CBD preko antioksidanta SOD2, kar je povzročilo mitohondrijsko disfunkcijo [48]. Skupaj CBD senzibilizira celice CRC za zdravljenje z oksaliplatinom, kar lahko pomaga ublažiti odpornost na zdravila pri kemoterapiji.

ZAKLJUČEK

Čeprav CBD kaže obetavne pozitivne učinke na obvladovanje raka v številnih predkliničnih študijah in nekaterih kliničnih preskušanjih na ljudeh, so mehanične študije o učinkovitosti protirakavih učinkov CBD-ja še vedno omejene. Pojavljajoči se dokazi kažejo, da lahko CBD in druga kanabinoidna zdravila lajšajo bolečine pri raku in stranske učinke kemoterapije. Vendar so raziskave o CBD kot zdravljenju raka in njegovih temeljnih mehanizmih delovanja, zlasti v velikih kliničnih preskušanjih, upravičene. Poleg omejenega znanja o učinkovitosti proti raku, mehanizmih delovanja in morebitnih stranskih učinkih CBD-ja pri zdravljenju raka je še en velik izziv pri uporabi CBD-ja kot terapije raka, da obstajajo razlike med izdelki na osnovi CBD-ja. Kakovost gojenja konoplje in sestavine CBD komercialnih izdelkov se lahko zelo razlikujejo, saj konoplja vsebuje več kot 200 kanabinoidov [17]. Na trgu so na voljo tudi sintetični, zelo močni kanabinoidni izdelki, ki delujejo kot polni agonisti kanabinoidnih receptorjev; mnoge od teh je ameriška vlada prepovedala, ker lahko povzročijo hude bolezni in celo smrt [76,77]. Poleg tega lahko različni načini dajanja zdravil in navade uživanja bistveno vplivajo na farmakokinetiko CBD-ja in s tem spremenijo njegovo učinkovitost. Podobno kot pri drugih zdravilnih rastlinah je standardizacija koncentracije in sestave zdravil proti raku na osnovi CBD-ja zelo pomembna.

Na splošno trenutna študija podpira idejo, da lahko CBD nudi pozitivne rezultate pri zdravljenju raka. Prihodnje raziskave na področju CBD-ja in raka bi morale biti usmerjene v preučitev učinkovitosti in varnosti CBD-ja v kliničnih preskušanjih pri ljudeh, zlasti v randomiziranih kontroliranih preskušanjih, saj veljajo za zlati standard za proučevanje vzročnih povezav.

Vsekakor je vnos CBD priporočljiv mehanizem tako pri kurativi kakor pri preventivi.