Kanabigerol (CBG), nepsihoaktivni kanabinoid, ki ga najdemo v konoplji, se je izkazal kot obetavno terapevtsko sredstvo z raznoliko paleto potencialnih aplikacij. V nasprotju s svojim dobro znanim dvojnikom tetrahidrokanabinolom (THC) CBG ne povzroča zastrupitve, zaradi česar je privlačna možnost v kliniki. Nedavne raziskave so osvetlile zanimive molekularne mehanizme CBG in poudarile njegov potencial za modulacijo številnih fizioloških procesov. Ta pregled se poglablja v trenutno razumevanje molekularnih interakcij CBG in raziskuje njegovo terapevtsko moč za lajšanje različnih stanj, vključno z rakom, presnovnimi, bolečinskimi in vnetnimi motnjami, med drugim. Razpravljamo o tem, kako CBG sodeluje z endokanabinoidnim sistemom in drugimi ključnimi signalnimi potmi, kot so CB1, CB2, kanali TPR in α2-adrenoceptor, kar lahko vpliva na vnetje, bolečino, nevrodegeneracijo in druge bolezni. Poleg tega izpostavljamo tekoča raziskovalna prizadevanja, katerih cilj je pojasniti celoten spekter terapevtskega potenciala CBG in njegov varnostni profil v kliničnih okoljih. S to celovito analizo želimo zagotoviti globlje razumevanje vloge CBG pri spodbujanju zdravja ljudi in utreti pot prihodnjim raziskovalnim prizadevanjem.
Zeliščna uporaba izvlečka rastline Cannabis sativa ima 5000-letno zgodovino. V starodavni Kitajski so izvlečke iz rastline Cannabis sativa uporabljali za zdravljenje protina, malarije, prebavnih motenj, mišičnih krčev in bolečin. Zaradi psihoaktivnih lastnosti in možnosti napačne uporabe ali zlorabe so potekale desetletja dolge razprave o zakonitosti uporabe konoplje kot terapevtskega sredstva. Psihoaktivne lastnosti konoplje izvirajo iz enega od njenih izvlečkov, delta-9-tetrahidrokanabinola (Δ-9-THC). Sčasoma, s spremembami v javnem dojemanju in ustvarjanjem znanstvenih dokazov, je bila uporaba konoplje destigmatizirana, kar je izboljšalo dostop do zdravil, ki temeljijo na kanabinoidih. Leta 2018 je Kanada uradno legalizirala konopljo za rekreativno in medicinsko uporabo, medtem ko je istega leta ameriška uprava za boj proti drogam odstranila konopljo (definirano kot konopljo z manj kot 0,3 % Δ-9-THC) in izdelke iz konoplje s seznama nadzorovanih snovi. Leta 2021 je Mehika legalizirala rekreativno uporabo konoplje. Poleg tega je rekreacijska uporaba konoplje legalizirana v Gruziji, Luksemburgu, na Malti, v Južni Afriki, na Tajskem in v Urugvaju. Poleg tega je medicinska uporaba konoplje legalizirana v več kot petdesetih državah, vključno z Avstralijo, Novo Zelandijo, Brazilijo in drugim. Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) (2018) in Evropska agencija za zdravila (EMA) (2019) sta odobrili kanabidiol (CBD) (Epidiolex®, Združeno kraljestvo) za zdravljenje Dravetovega sindroma (DS) in Lennox Gastautovega sindroma (LGS) pri bolnikih, starih 1 leto in več. Pred kratkim sta FDA (2020) in EMA (2021) odobrila Epidiolex® za zdravljenje kompleksa tuberozne skleroze (TSC) [4]. Sativex® UK, peroralno pršilo, ki vsebuje CBD in Δ-9-THC v razmerju 1:1, je odobreno v več državah, vključno z Združenim kraljestvom, Evropsko unijo (EU) in Kanado, za zdravljenje spastičnosti, povezane z multiplo sklerozo.
Kanabigerol (CBG) je nepsihoaktiven kanabinoid, ki ga najdemo v rastlini konoplje. CBG se pretvori iz svoje kislinske oblike kanabigerolne kisline (CBGA), ki je glavni predhodnik večine drugih kanabinoidov, ki jih najdemo v konoplji, kot so Δ-9-THC, CBD, kanabinol (CBN) in kanabikromen (CBC) (slika 1). CBGA se sintetizira iz geranil difosfata (GPP) in olivetolne kisline v prisotnosti CBGA sintaze. CBG nastane iz CBGA z neencimsko dekarboksilacijo. V prisotnosti zadevnih encimov (THCA sintaze in CBDA sintaze) so nastale kislinske produkte z dekarboksilacijo pretvorili v THC oziroma CBD [6]. Medtem ko sta bila THC in CBD bolj raziskana kot CBG, morda zato, ker predstavljata le 10 % kanabinoidne frakcije v rastlini konoplje, je CBG v zadnjih letih deležen povečane pozornosti zaradi širokega nabora možnih koristi za zdravje, vključno z nevroprotekcijo, vnetjem , protibakterijskimi zdravili, presnovnim sindromom, obvladovanjem bolečin in zdravljenjem raka.
Terapevtski učinek primarnih kanabinoidnih izvlečkov je bil v veliki meri odvisen od iztoka endokanabinoidnega sistema (ECS). ECS je kompleksna mreža receptorjev, encimov in molekul, ki pomagajo uravnavati različne funkcije v telesu, vključno z razpoloženjem, bolečino, apetitom, spominom in spanjem. ECS je kompleksen celični signalni sistem, sestavljen iz več ključnih komponent: kanabinoidnih receptorjev (CB1 in CB2), signalnih molekul, imenovanih endokanabinoidi (EC), vključno z anandamidom (AEA) in 2-arahidonoilglicerolom (2-AG), transportnim proteinom za AEA, ter encimov, ki so odgovorni za sintezo in razgradnjo EC (maščobne kislinske amidne hidrolaze, FAAH). ali monoacilglicerol lipaza, MGL) . CB1 in CB2 sta dve glavni vrsti kanabinoidnih receptorjev. Za razliko od THC in CBD se CBG ne veže neposredno na receptorje CB1 v možganih, ki so odgovorni za psihoaktivne učinke konoplje. Predhodne študije so pokazale, da je lahko CBG delni agonist CB1 in CB2. Leta 2012 je študija pokazala, da ima CBG zanemarljive afinitete vezave na receptorje CB1 in CB2 v človeških celicah. Kasnejše študije so pokazale bolj niansirano sliko: CBG deluje kot delni agonist za CB2, vendar ima minimalno neposredno aktivacijo CB1. Zanimivo je, da lahko CBG posredno modulira CB1 z zaviranjem privzema njegovega naravnega liganda AEA . Poleg kanabinoidnih receptorjev CBG sodeluje z drugimi tarčami, vključno s kanali TRP, ki igrajo ključno vlogo pri uravnavanju koncentracije citoplazemskega kalcija iz zunajceličnih virov, kot tudi kalcija, shranjenega v endoplazmatskem retikulumu (ER). CBG deluje kot močan agonist TRPA1 in šibkejši agonist TRPV1, TRPV2 in TRPV4, hkrati pa deluje kot antagonist TRPM8 (TRP melastatin tipa. Tako kot ECs tudi CBG sodeluje z receptorji PPAR . Poleg tega CBG zmanjša aktivnost FAAH, encima, ki razgrajuje anandamid. To zviša raven AEA in spremeni njene učinke na telo. Vendar je pomembno omeniti, da je CBG manj močan kot CBD pri zaviranju aktivnosti FAAH. Ena sama študija, izvedena s tehnikami vezave na membranah mišjih možganov, je pokazala, da se CBG obnaša kot močan agonist α2-adrenoceptorja (α2AR) in zmerno močan antagonist receptorja 5-HT1A, kar lahko pojasni njegovo biološko aktivnost glede na njegovo rahlo afiniteto za kanabinoidne receptorje. Poročali so, da ima CBG in vitro nevroprotektivne učinke, posredovane z receptorjem 5-HT1A [21]. Vendar pa je nedavna študija pokazala, da CBG ovira zaviralni učinek na hitrost proženja NA-LC in 5-HT-DRN nevronov, ki jih proizvajajo selektivni agonisti receptorjev α2AR in 5-HT1A, kar povzroča anksiolitične učinke prek receptorja 5-HT1. V tabeli 1 sta povzeta afiniteta in delovanje receptorjev, povezanih s CBG. Vendar pa osnovni mehanizmi za učinke CBG ostajajo večinoma nedosegljivi.
Nevroprotekcija
Nevroprotekcija je terapevtska strategija, namenjena varovanju živčnega sistema. Zajema raznolike pristope, ki si vsi prizadevajo doseči skupni cilj: zaščititi nevrone pred poškodbami in spodbujati njihovo preživetje. CBG je tako kot drugi kanabinoidi pokazal potencialne nevroprotektivne lastnosti, predvsem zaradi interakcije z ECS. Kot smo že omenili, ima ECS ključno vlogo pri uravnavanju različnih fizioloških procesov, vključno s tistimi, ki so povezani z živčnim sistemom, lahko pomaga zmanjšati nevrovnetje, ki je povezano z različnimi nevrodegenerativnimi stanji, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen in multipla skleroza (MS). Predhodna študija je raziskala potencialne nevroprotektivne učinke CBG na dveh mišjih modelih Huntingtonove bolezni. V tej študiji je zdravljenje s CBG izboljšalo motorično funkcijo pri miših s Huntingtonovo boleznijo in delno normaliziralo izražanje genov, povezanih s Huntingtonovo boleznijo pri miših. Oksidativni stres je pomemben dejavnik nevrodegenerativnih bolezni, antioksidanti pa lahko pomagajo zaščititi nevrone pred poškodbami, ki jih povzročajo prosti radikali. Leta 2020 je študija preučevala nevroprotektivne lastnosti CBG in CBD v celicah hipotalamusa podgan (celice Hypo-E22) in tkivu. Rezultati kažejo, da je CBG zmanjšal marker oksidativnega stresa v hipotalamusu, kar lahko ščiti celice pred poškodbami. Kopičenje amiloida beta (Aβ) je znak Alzheimerjeve bolezni in je povezano s smrtjo nevronov. Smid in sodelavci so razkrili, da je CBG, skupaj s CBC in CBN, znatno zaviral toksične učinke proteina Aβ v celicah PC12, ki je skupni model za preučevanje nevrodegeneracije. Ti rezultati podpirajo sposobnost CBG, da vzdržuje zdravo celično morfologijo, in kažejo na potencialni nevroprotektivni učinek. Vendar natančni mehanizmi, s katerimi CBG ščiti pred toksičnostjo Aβ, v tej študiji niso bili raziskani. Fleisher-Bercovich et al. raziskali potencial CBG za zdravljenje MS z osredotočanjem na njegovo sposobnost moduliranja aktivacije mikroglije. Mikroglije so primarne imunske celice možganov, vendar lahko njihova čezmerna aktivacija prispeva k nevrodegeneraciji pri MS . Ta predklinična študija je pokazala, da je CBG zmanjšal MS-inducirano proizvodnjo citokinov in dušikovega oksida v in vitro in in vivo nastavitvah, kar je upočasnilo napredovanje bolezni in je tako lahko potencialna terapevtska strategija.
Protivnetno delovanje
Različne študije so predlagale uporabo kanabinoidov kot možnih zdravil za vnetne bolezni, kot so vnetna črevesna bolezen (KVČB), poškodbe jeter, revmatoidni artritis [45] in alergijska astma. Na imunskih celicah so našli tako receptorje CB1 kot CB2, kar nakazuje, da imajo kanabinoidi pomembno vlogo pri uravnavanju imunosti. Nedavne študije so pokazale, da kanabinoidi uravnavajo proizvodnjo citokinov in kemokinov in v nekaterih modelih povečajo uravnavanje T-regulacijskih celic (Tregs) kot mehanizem za zatiranje vnetnih odzivov. Vse več dokazov je pokazalo, da CBG modulira provnetne proteine z aktiviranjem kanabinoidnih receptorjev CB1 in CB2.
KVČB
Vnetna črevesna bolezen (KVČB) je skupina kroničnih vnetnih stanj prebavil. Dva primarna tipa KVČB sta Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis. Za KVČB so značilna obdobja remisije in poslabšanja. Natančen vzrok KVČB ostaja neznan, vendar se domneva, da vključuje kompleksno medsebojno delovanje genetskih, okoljskih in imunskih dejavnikov. V mišjem modelu kolitisa, povzročenega z dinitrobenzen sulfonsko kislino, je CBG zmanjšal nastajanje dušikovega oksida v makrofagih in tako ublažil fenotip kolitisa. Zanimivo je, da je bilo za oslabitev ključno le delovanje CBG na CB2, ne pa tudi na CB1 receptor. Poleg tega je CBG pokazal opazno sposobnost zmanjšanja tvorbe reaktivnih kisikovih vrst (ROS), ki jih povzroča kolitis, v črevesnih epitelijskih celicah [8]. Učinek CBG je bil povezan z modulacijo ravni citokinov (IL-1b, IL-10 in interferon-γ) in znižano regulacijo izražanja iNOS (vendar ne COX-2). Ti obetavni rezultati kažejo, da si CBG zasluži premislek za nadaljnje klinične poskuse kot potencialno terapevtsko sredstvo za bolnike s KVČB.
Zdi se, da CBG uravnava redoks ravnovesje prek več mehanizmov. Kot smo že omenili, zmanjša aktivnost iNOS, glavnega prooksidativnega dejavnika. Ena študija je odkrila antioksidativni učinek CBG pri preprečevanju oksidativnega stresa, ki ga povzroča vodikov peroksid (H2O2), v mišjih makrofagih RAW264.7. Ugotovitve so pokazale, da 10 μM CBG ublaži oksidativni stres z aktivacijo CB2R. To je bilo dokazano z opažanjem, da so bili zaščitni učinki CBG na makrofage, stimulirane s H2O2, izničeni, ko je bil uporabljen antagonist CB2R AM630. Poleg tega CBG aktivira PPARγ in modulira izražanje SOD-1, antioksidativnega encima, ki ga običajno zavirajo pro-vnetni dejavniki. Z vplivanjem na te poti CBG pomaga ohranjati zdravo celično ravnovesje med oksidanti in antioksidanti [50]. CBG zavira diacilglicerol lipazo (DAGL), encim, ki ustvarja endokanabinoid 2-AG. Medtem ko je bilo prej ugotovljeno, da je izražanje COX-2 nespremenjeno s CBG, so tukaj ugotovili, da je CBG zmanjšal aktivnost encimov COX-2 (kot tudi COX-1). To je spremenilo ravni tako endokanabinoidov kot drugih lipidnih mediatorjev, kar je vplivalo na celično signalizacijo in potencialno vplivalo na vnetje in antioksidativno aktivnost (slika 4) [52]. NF-κB je dimerni transkripcijski faktor, ki se običajno loči v citoplazmi z inhibitornimi proteini IκB. Po stimulaciji, kot je oksidativni stres, se IκB fosforilira in razgradi, kar omogoči NF-κB, da se prenese v jedro in inducira izražanje genov. Zdravljenje s CBG je bistveno povečalo obarvanje citoplazme IκB-α in zmanjšalo obarvanje jedrskega NF-κB v celicah, stimuliranih s H2O2. En dokument je poročal, da se CBG hitro presnavlja s človeškimi encimi citokroma P450 v bioaktivne oksidirane metabolite. Pokazalo se je, da tako CBG kot njegovi oksidirani presnovki učinkovito zmanjšajo vnetje v mikroglijskih celicah BV2, stimuliranih z LPS [54].Predvsem CBG presega učinkovitost vitamina C pri zmanjševanju ravni ROS v človeških dermalnih fibroblastih (HDF) in kaže protivnetne lastnosti v kožnih celicah. Ključna klinična študija poudarja lastnosti CBG za izboljšanje zdravja kože, kjer je 0,1 % serum CBG povzročil statistično pomembne izboljšave pri transepidermalni izgubi vode in pojavu rdečice po draženju, ki ga povzroča natrijev lavril sulfat. Poleg tega je CBG učinkovito zmanjšal proinflamatorne beljakovine, vključno s 4-hidroksinonenalnimi proteinskimi adukti, ki jih povzroča UV-inducirana poškodba keratinocitov, in zvišal ravni beljakovin, povezanih s celičnim gibanjem. Te prepričljive ugotovitve poudarjajo obetavno vlogo CBG pri spodbujanju dobrega počutja kože in upravičujejo nadaljnje raziskovanje aplikacij za nego kože.
Vnetje jeter je primarna patologija, ki lahko povzroči jetrno steatozo in fibrozo pri bolnikih z nealkoholnim steatohepatitisom (NASH). Aljobaily in sodelavci so poročali, da je nizek odmerek (nizek odmerek: 2,46 mg/kg/dan, visok odmerek: 24,6 mg/kg/dan) CBG pokazal pomembno učinkovitost pri blaženju jeter in vnetja pri NASH, ki ga povzroča pomanjkanje metionina/holina (MCD). Poleg tega so miši, ki so bile podvržene temu zdravljenju, pokazale zmanjšano baloniranje jeter in infiltracijo levkocitov z zmanjšano ekspresijo tako CB1 kot CB2. Vendar pa je visok odmerek dajanja CBG dejansko povečal vnetje in fibrozo ter povečal poškodbo jeter. Kot taka ta študija zagotavlja platformo za prihodnje (pred)klinično delo, ki bi se moralo osredotočiti na pojasnitev pravilnega odmerjanja in osnovnih dejavnikov odziva, odvisnega od odmerka.
Antibakterijski učinek
Pojav bakterij, odpornih na antibiotike, predstavlja veliko grožnjo globalnemu zdravju . Nenehni razvoj novih protibakterijskih učinkovin je ključnega pomena za boj proti tej vse večji skrbi za javno zdravje. Poročali so, da CBD in terpeni delujejo protibakterijsko. Kljub dobri do zmerni aktivnosti proti specifičnim bakterijam, kot sta Enterococcus in Salmonella, je bil učinek šibkejši proti širšemu spektru. CBG je vzbujal vse večje zanimanje zaradi svojih potencialnih protibakterijskih lastnosti in kaže širok spekter protibakterijskega delovanja, zlasti proti gram-pozitivnim bakterijam, za razliko od svojih sorodnikov [9,62,63]. Študije poudarjajo njegovo učinkovitost proti običajnim patogenom, kot sta Staphylococcus aureus (vključno s sevi, odpornimi na meticilin, MRSA) in Streptococcus mutans, bakteriji, povezani z zobnimi votlinami. Zanimivo je, da CBG deluje tudi proti nekaterim po Gramu negativnim bakterijam, kot je Vibrio harveyi, kar kaže na njegov potencial za širši spekter okužb.
Natančni mehanizmi, na katerih temeljijo antibakterijski učinki CBG, še vedno preiskujejo. Sedanje študije so pokazale, da lahko CBG moti bakterijsko celično membrano, kar je ključna ovira za preživetje. Ta motnja lahko povzroči uhajanje bistvenih celičnih komponent in končno celično smrt . Poleg tega se je pokazalo, da CBG zavira tvorbo biofilma pri S. mutans in V. harveyi. Biofilmi so skupnosti bakterij, obdanih z zaščitno matrico, zaradi katere so zelo odporne na antibiotike. To bi lahko bila dragocena strategija, saj so biofilmi vpleteni v kronične okužbe. Bakterije pogosto komunicirajo prek procesa, imenovanega zaznavanje kvoruma. Zaznavanje kvoruma je ključnega pomena pri različnih bakterijskih aktivnostih, vključno z virulenco in tvorbo biofilma. V kontekstu virulence zaznavanje kvoruma omogoča bakterijam, da uskladijo proizvodnjo in sproščanje toksinov in drugih dejavnikov virulence. Ta sinhronizirani napad lahko premaga gostiteljeve obrambe, kar povzroči hude okužbe. Poleg tega zaznavanje kvoruma olajša nastanek biofilma, kompleksne skupnosti bakterij, obdanih s samoproduciranim zunajceličnim matriksom.
CBG lahko moti to komunikacijo in ovira sposobnost bakterij, da usklajujejo dejavnosti, kot sta tvorba biofilma in virulentnost.
Te študije so trdna podlaga za nadaljnje raziskave antibakterijskih lastnosti CBG. Raziskave o antibakterijskih lastnostih CBG so še v zgodnjih fazah. Nadaljnje študije protibakterijskih lastnosti CBG bi se morale osredotočiti na naslednja ključna področja: Prevajanje teh in vitro ugotovitev v in vivo, CBG-specifične molekularne interakcije z bakterijskimi tarčami, Raziskovanje sinergijskih učinkov med CBG in običajnimi antibiotiki. To bo omogočilo ciljno usmerjen razvoj zdravil pri bolnikih in pomagalo v boju proti zaskrbljujočemu porastu odpornosti na antibiotike. Skratka, CBG se kaže kot obetaven kandidat v boju proti bakterijam. Njegov širok spekter delovanja, zmožnosti inhibicije biofilma in potencial za sinergijo s konvencionalnimi antibiotiki zahtevajo nadaljnje preiskave. Ko raziskave napredujejo, lahko CBG utre pot novim terapevtskim strategijam za boj proti bakterijskim okužbam in prispeva k prizadevanjem proti odpornosti na antibiotike.
Hipotenzija/vazokonstrikcija
Več študij je pokazalo ugodne učinke CBD-ja na srčno-žilni sistem z interakcijo z različnimi prej omenjenimi receptorji, vključno s CB1, CB2, TRPV1, PPAR in 5-HT1A. Učinki CBG na srčno-žilni sistem, zlasti na krvni tlak, so v veliki meri predmet raziskav. CBG deluje kot šibek ali delni agonist na receptorje CB1 in CB2 in kaže nanomolarno afiniteto do α2AR v perifernih tkivih in centralnem živčnem sistemu. Aktivacija α2AR zavira sproščanje norepinefrina, kar povzroči vazodilatacijo (sprostitev krvnih žil), bradikardijo (počasnejši srčni utrip) in zmanjšano kontraktilnost (šibkejše krčenje srca), kar na koncu povzroči nižji krvni tlak. V skladu s tem so Arnold in sodelavci dokazali znatno znižanje krvnega tlaka pri miših po zdravljenju s CBG. Pri fenotipsko normalnih miših je akutni CBG (10 mg/kg, intraperitonealna injekcija) pomembno znižal srednji krvni tlak brez očitne odzivnosti na odmerek. Vendar pa pri tem odmerku depresorski učinek CBG ni bil tako učinkovit kot gvanfacin (agonist α2AR).
Pomembno je, da je naslednji povzetek, ki ga je objavila ista skupina, razkril, da je kronično dajanje CBG (10 mg/kg) povzročilo znatno znižanje krvnega tlaka pri fenotipsko normalnih mišjih samcih.
Natančni mehanizmi, s katerimi CBG znižuje krvni tlak, ostajajo nejasni, vendar predložena raziskava ponuja nekaj namigov. Študija, ki so jo izvedli Arnold in sodelavci, kaže, da CBG podobno kot možgani sodeluje z α2AR, razredom receptorjev, za katere je znano, da igrajo vlogo pri uravnavanju krvnega tlaka. Aktivacija teh receptorjev lahko povzroči zoženje krvnih žil (vazokonstrikcijo), kar na koncu zniža krvni tlak. To hipotezo podpira ugotovitev, da je bil hipotenzivni učinek CBG blokiran s predhodnim zdravljenjem z antagonistom α2AR. Medtem ko se zdi, da pot α2AR ključno prispeva, so lahko vključeni tudi drugi mehanizmi. Poleg tega ima CBG vlogo pri obvladovanju bolečine, kar je lahko posredno povezano s krvnim tlakom. Kronična bolečina lahko vodi do povišanega krvnega tlaka, lastnosti CBG za lajšanje bolečin pa lahko prispevajo k splošnemu uravnavanju krvnega tlaka. Vendar je treba to povezavo dodatno raziskati.
GLAVKOM
Glavkom je glavni vzrok za nepopravljivo izgubo vida, intraokularni tlak (IOP) pa ostaja edini spremenljivi dejavnik tveganja za napredovanje bolezni [74]. Medtem ko sta CBD in THC dokazala učinke znižanja očesnega tlaka pri bolnikih z glavkomom , terapevtski potencial CBG zahteva nadaljnje preiskave.
Predklinične študije pri mačkah so pokazale, da CBG učinkovito znižuje očesni tlak, pri čemer so po dolgotrajni uporabi opazili izrazitejši hipotenzivni učinek.
Predvsem CBG ni povzročil očesnih ali nevrotoksičnih neželenih učinkov pri modelih glodalcev, kot so opazili pri drugih kanabinoidih. Glede na nevrodegenerativno naravo glavkoma, za katero je značilna progresivna izguba ganglijskih celic mrežnice, lahko potencialne nevroprotektivne lastnosti CBG nudijo dodatne terapevtske koristi.
Čeprav je trenutna literatura obetavna, so potrebne nadaljnje raziskave za raziskovanje dodatnih poti, kot je modulacija ionskih kanalov ali interakcije z ECS, ki bi lahko vplivale na krvni tlak. Poleg tega je uporaba ustreznih živalskih modelov, kot so Ldlr knockout miši, in sčasoma klinična preskušanja pri ljudeh ključnega pomena za razumevanje translacijskega potenciala CBG.
ZDRAVLJENJE RAKA
Kopičijo se dokazi, ki utemeljujejo protitumorske lastnosti CBG in kažejo njegovo učinkovitost pri zmanjševanju celične proliferacije, migracije in preživetja pri različnih vrstah tumorjev, vključno z rakom prostate, glioblastomom, kolorektalnim karcinomom, rakom trebušne slinavke in rakom dojke.
Kanabinoidi so bili dobro raziskani pri raku, pri čemer se je večina raziskav osredotočila na THC in CBD, ki oba povečata preživetje bolnikov z glioblastomom. Ti dve učinkovini sta napredovali do kliničnih preskušanj, s povezovanjem kemoterapije s fitokanabinoidi za oceno okrevanja bolnikov z rakom dojke in debelega črevesa. CBG, čeprav še ni v fazi kliničnega preskušanja, je pokazal veliko obetavnosti pri zdravljenju glioblastoma.
CBG je tako kot mnogi drugi kanabinoidi topen v lipidih. Ta lastnost mu omogoča, da zlahka prehaja skozi lipidni dvosloj celičnih membran, vključno s krvno-možgansko pregrado in ugotovljeno je bilo, da zmanjšuje proliferacijo celic glioma C6 podgan.
Študija iz leta 2021 je pokazala, da CBG sam in v kombinaciji s CBD učinkovito spodbuja apoptozo v matičnih celicah glioblastoma. CBG je zaviral invazivno obnašanje celic glioblastoma, na podoben način kot CBD v kombinaciji s temozolomidom, kemoterapevtikom. Ugotovljeno je bilo, da je kombinacija CBG in CBD bolj učinkovita kot CBD s THC pri indukciji citotoksičnosti in zmanjšanju invazije v 3D sferoidnem testu . Zaviralni učinki CBG in CBD na izvorne celice glioblastoma so verjetno v prvi vrsti vključeni v modulacijo signalizacije GPR55 in TRPV1. Ko solidni tumorji napredujejo, je tumorsko mikrookolje (TME) podvrženo spremembam, ki se spremenijo v zelo imunosupresivno okolje. Regulativne mieloidne celice igrajo ključno vlogo v imunosupresivnem okolju in aktivirajo citokine, ki jih izloča tumor. Ugotovljeno je bilo, da je CBG zmanjšal izločanje CSF-1 s celicami melanoma. CBG znatno zmanjša ekspanzijo in makrofagni prehod subpopulacije monocitno-mieloidnih supresorskih celic (MDSC). To je obetavno zdravljenje tumorjev s povečano ekspresijo CSF-1.
V študiji manjših fitokanabinoidov na multiplem mielomu (MM) je bilo ugotovljeno, da CBG zavira rast celic MM na način, ki je odvisen od odmerka, in zmanjšuje invazijo celic MM proti celicam osteoblastov.
Med napredovanjem tumorja lahko genetske in epigenetske spremembe omogočijo, da se tumorji izognejo imunskemu odkrivanju, kar je pojav, znan kot imunski pobeg. Sposobnost adaptivnega imunskega sistema za odkrivanje in odpravo nastajajočih tumorjev je odvisna od imunskega nadzora s citotoksičnimi limfociti T (CTL). CTL prepoznajo tumorske celice tako, da se vežejo na glavne molekule histokompatibilnega kompleksa razreda I (MHC-I), ki predstavljajo fragmente proteinov, pridobljenih iz tumorja. Dokazalo se je, da lahko CBG obrne ta fenotip imunskega pobega in vitro z uravnavanjem ekspresije MHC-I na različnih metastatskih tumorskih celicah, s čimer jih naredi dovzetne za prepoznavanje celic T
.
Mehanizem protitumorskih učinkov CBG je vključeval kanale Hippo-YAP, TRP, poti EGFR-RAS in ciljne citokine, ki jih izloča tumor. Pot Hippo-YAP je ključna celična signalna pot, ki uravnava velikost organov, celično proliferacijo in apoptozo. Ko je ta pot neregulirana, lahko prispeva k tumorigenezi.
Pred kratkim so v članku ocenili citotoksične in citostatične učinke CBG samega ali v kombinaciji s kurkuminom in piperinom v celičnih linijah karcinoma debelega črevesa HCT116 in HT29. Tako mono kot kombinirano zdravljenje je pokazalo opazno zmanjšanje izražanja onkogena YAP v celičnih linijah. Kanabinoidne spojine skupaj s kurkuminom/piperinom učinkovito zavirajo proliferacijo celic HCT116 z aktiviranjem signalne poti Hippo. Nasprotno pa se zdi, da je supresija proliferacije v celični liniji HT29 posredovana z zmanjšanjem izražanja YAP neodvisno od signalizacije Hippo.
Te ugotovitve poudarjajo večplastni potencial CBG pri moduliranju kritičnih poti in ga predstavljajo kot omembe vrednega kandidata za terapevtske posege pri različnih oblikah raka. V študiji, ki so jo izvedli Lamtha in sodelavci, je bila ovrednotena aktivnost zaviranja kinaze CBG na tirozin-kinazo EGFR, ki je vpletena v več kot 70 % vseh vrst raka. Podatki o kinetiki vezave so pokazali, da ima CBG visoko vezavno afiniteto in inhibitorno aktivnost kinaze proti EGFR-TK. Poleg tega je CBG znatno induciral celično apoptozo v EGFR-pozitivni liniji raka A431.
Raziskali so učinke CBG na celični liniji PANC-1 in MIAPaCa-1 duktalni adenokarcinom trebušne slinavke (PDAC). Njihove ugotovitve so pokazale, da je CBG zmanjšal ekspresijo proteina mTOR in zatrl ekspresijo EGFR v obeh celičnih linijah. Poleg tega so podatki potrdili, da CBG zmanjša signalizacijo RAS na nižji stopnji.
Kombinacija CBG in običajnih kemoterapevtskih sredstev je obetavna za izboljšanje zdravljenja. Potenciranje kemoterapije in zmanjšanje stranskih učinkov kemoterapije sta možna načina s kombiniranjem CBG s kemoterapijo. Ugotovljeno je bilo, da sam CBG zavira razvoj hormonsko neodzivnega raka prostate (HRPC) pri mišjem modelu raka prostate (miši TRAMP) prek reprogramiranja presnovne in onkogene signalizacije, čeprav je bil ta učinek manj izrazit kot CBD. Vendar sta oba v kombinaciji pokazala močne učinke proti raku celo pri miših, ki se niso odzvale na zdravljenje z enzalutamidom (antagonistom androgenih receptorjev). Kot taka je lahko kombinirana terapija privlačna adjuvantna terapevtska možnost za bolnike z rakom prostate.
Nadaljnje študije na predkliničnih in vivo modelih CBG so potrebne za boljše razumevanje njegove vloge pri napredovanju raka in imunskem pobegu. Študije in vivo bi bile še posebej koristne za globlje raziskovanje njegovih učinkov proti raku.
CBG je seveda le eden od prisotnih kanabinoidov, za uspešno zdravljenje je seveda potreben polni spekter pravilnega rzamerja za tip raka, ter personalizirana količina vnosa glede na osebne dejavnike.
METABOLIČNI SINDROM
Metabolični sindrom je skupina nepravilnosti, ki povečujejo tveganje za razvoj bolezni srca in ožilja, bolezni jeter in sladkorne bolezni tipa 2. Diagnosticirana merila presnovnega sindroma vključujejo abdominalno debelost, hipertenzijo, hiperglikemijo, nizke ravni holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL) in visoke ravni trigliceridov.
Nedavne študije o CBG zagotavljajo potencialno strategijo farmakoterapije za presnovni sindrom. Predvsem CBG je edini znani kanabinoid, ki aktivira adrenergični receptor. Poleg tega, kot je bilo že omenjeno, so CBG in njegovi derivati učinkoviti pri moduliranju receptorjev PPARγ. Leta 2019 je in vitro modeliranje fitokanabinoidov predlagalo CBG kot dvojni agonist PPARα/γ . Nadaljnja študija leta 2020 je poročala, da je vloga CBG kot agonista PPARα/γ spodbujala zorenje mezenhimskih izvornih celic kostnega mozga v adipocite.
Poleg tega se je pokazalo, da CBG zmanjšuje apetit in povzroča izgubo teže z blokiranjem receptorjev CB1.
Poleg tega se je pokazalo, da CBG povečuje aktivnost rjavega maščobnega tkiva (BAT), ki je odgovorno za kurjenje kalorij in ustvarjanje toplote. HUM-234, derivat CBG, dokazano preprečuje povečanje telesne mase zaradi diete z visoko vsebnostjo maščob in znižuje serumske ravni jetrnih encimov ALT in AST. Posledično se CBG pojavi kot obetaven kandidat za terapevtsko raziskovanje v boju proti temu izčrpavajočemu stanju. Potencial CBG za spodbujanje adipogeneze in izboljšanje občutljivosti na inzulin pomeni možnost za izboljšanje metabolizma, spodbujanje učinkovitejšega izgorevanja kalorij in olajšanje izgube teže.
OBLADOVANJE BOLEČINE
Bolečina je kompleksen pojav, ki presega preprost fizični občutek. Zajema mešanico senzorno-fizioloških, motivacijsko-afektivnih in kognitivno-ocenjevalnih komponent, ki oblikujejo naše celotno doživljanje nelagodja. Nociceptivna bolečina nastane zaradi neposredne poškodbe telesnih tkiv in je pogosto opisana kot ostra, boleča ali utripajoča. Služi kot opozorilni signal, ki nas opozori na morebitno poškodbo. Vnetna bolečina izhaja iz škodljivih dražljajev, povezanih z vnetnim ali imunskim odzivom telesa. Pogosto ga spremljajo oteklina, rdečina in vročina na prizadetem območju. Kronična bolečina je opredeljena kot bolečina, ki traja dlje kot 3 mesece; lahko se ponavlja ali stalno, pomembno vpliva na človekovo vsakdanje življenje in povzroča telesno in čustveno stisko . Nevropatska bolečina je posledica poškodbe senzoričnih ali hrbteničnih živcev, kar povzroči izkrivljena sporočila o bolečini, poslana v možgane. To se lahko kaže kot pekoča, mravljinčenje ali streljajoča bolečina. Nevropatska bolečina prizadene 7–10 % populacije in je posledica lezije ali bolezni somatosenzoričnega živčnega sistema.
Kanabinoidi so v predkliničnih modelih obetavni pri zmanjševanju bolečine sami ali v kombinaciji z drugimi kanabinoidi. Leta 2022 so Graziane in sodelavci poročali, da je zdravljenje s CBG znatno zmanjšalo občutljivost za bolečino pri miših s periferno nevropatijo, ki jo povzroča kemoterapija. Zdi se, da so učinki CBG na zmanjšanje bolečine posredovani z njegovo interakcijo s specifičnimi receptorji, vključno z α2AR, CB1 in CB2. Delo, o katerem so poročali Ghovanloo et al. predlagal, da CBG zmanjša vzdražnost nevronov v gangliju hrbtne korenine, regiji, ki je vključena v prenos signala bolečine, z zaviranjem natrijeve prevodnosti. Posledično lahko CBG oteži učinkovit prenos signalov bolečine. Ta raziskava razkriva potencialni mehanizem za posredne nevroprotektivne učinke CBG. Z zmanjšanjem signalizacije bolečine v živčnem sistemu lahko CBG olajša kronične bolečine. Ta ugotovitev dopolnjuje vse več dokazov, ki kažejo na potencialno vlogo CBG pri zaščiti živčnega sistema z obvladovanjem bolečine.
PRIHODNOST ZDRAVLJENJA S KONOPLJO JE TUKAJ
CBG se je izkazal kot potencialno terapevtsko sredstvo z različnimi učinki. Čeprav so raziskave o CBG še v zgodnjih fazah, njegov edinstven molekularni mehanizem in obetaven terapevtski profil upravičujeta nadaljnje raziskovanje. CBG ima podobno aktivnost in značilnosti afinitete kot Δ9-THC in CBD na kanabinoidnih receptorjih, vendar ima tudi edinstveno afiniteto za druge receptorje, kot sta receptorja α2AR in 5-HT1A. Različni mehanizmi CBG se prevedejo v širok spekter možnih terapevtskih aplikacij, vključno z nevroprotekcijo, protivnetnimi, antibakterijskimi lastnostmi, hipotenzijo, zdravljenjem raka, obvladovanjem bolečin in presnovnim sindromom. Poleg tega nekateri uporabniki CBG poročajo o izboljšanem spanju, čeprav to še ni bilo potrjeno s kliničnimi študijami. Tako kot drugi kanabinoidi se je izkazalo, da ima CBG ugodne učinke pri bolnikih z glavkomom z zmanjšanjem intraokularnega tlaka, ki je glavni dejavnik tveganja za glavkom. Vendar natančni mehanizmi in dolgoročni učinki še niso v celoti razumljeni.
Skratka, CBG se predstavlja kot obetavno terapevtsko sredstvo z edinstvenim molekularnim profilom in širokim spektrom možnih koristi. Ko raziskave napredujejo, ima CBG potencial, da postane dragocen dodatek k terapevtskemu arzenalu za vrsto stanj. Tekoče in prihodnje študije bodo verjetno odkrile več o njegovi učinkovitosti, varnosti in optimalnih parametrih uporabe, kar bo vodilo do natančnejših aplikacij v kliničnih okoljih. Nadaljnje raziskave, ki se osredotočajo na klinična preskušanja, podrobne mehanistične študije in optimizirane dostavne sisteme, so ključnega pomena za sprostitev celotnega potenciala CBG za različne medicinske aplikacije. Poleg tega bi raziskovanje njegove sinergije z drugimi kanabinoidi in tradicionalnimi zdravili lahko odprlo nove poti za kombinirane terapije. Ko bomo poglobili svoje razumevanje CBG, bo to lahko vodilo do preboja pri zdravljenju zapletenih stanj, kar bo na koncu izboljšalo rezultate bolnikov in razširilo obseg medicine, ki temelji na kanabinoidih. V naslednjem desetletju bi se lahko CBG vključil v splošno medicinsko prakso, kar bi revolucioniralo pristop k številnim kroničnim in izčrpavajočim boleznim.